血液系統惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤）復發難治問題嚴峻，傳統化療和移植方案存在顯著毒副作用。降解劑是一類新型治療藥物，其設計原理是通過利用細胞自身的蛋白質處理系統（不僅包括泛素-蛋白酶體系統，還涵蓋自噬-溶酶體系統），特異性靶向并降解細胞內的致病蛋白。目前該領域研究活躍，眾多候選藥物正處于臨床前研究和臨床試驗階段。本報告總結了2024美國血液學會（ASH）上關于降解劑在血液病治療領域研究的最新進展，于2025年3月5號發表于血液學高水平雜志Journal of Hematology & Oncology（影響因子29.5）。

研究內容

　　目前降解劑類型主要包括分子膠（MG）和PROTAC，同時也涌現出一些新型藥物模式，例如以HDZ-C123A為代表的降解劑-抗體偶聯物（DAC），以及以SKY-1214為代表的mRNA降解劑。這些化合物大多數利用E3連接酶依賴性機制進行降解。當前臨床前研究正在評估創新靶點，其中IRF4、CBP/p300、MALT1、BCR::ABL1、KAT2A/B、IRAK1/4等已被確定為有望拓寬多種血液疾病治療選擇的靶點。

　　降解劑的臨床前研究總結于表1。

降解劑的臨床前研究總結

　　BGB-16673靶向BTK（布魯頓酪氨酸激酶），治療復發/難治性華氏巨球蛋白血癥（WM）及慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）目前正在進行1/2期臨床試驗，總緩解率（ORR）分別達90%及78%。NX-5948同樣靶向BTK，針對復發/難治性B細胞惡性腫瘤的1a/1b期試驗ORR為76.7%。AC676（另一種靶向BTK的PROTAC）針對復發/難治性B細胞惡性腫瘤的1期臨床試驗已完成60例入組。Cemsidomide靶向IKZF1/3（Ikaros家族鋅指蛋白1和3），其治療非霍奇金淋巴瘤ORR為25%；治療復發/難治性骨髓瘤ORR為22%。KT-333（通過VHL依賴性機制靶向STAT3的PROTAC）適應癥涵蓋復發/難治性B/T細胞淋巴瘤、經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、實體瘤（ST）、大顆粒淋巴細胞白血病/T細胞幼淋巴細胞白血病（LGL-L/T-PLL），其1a/1b期試驗數據顯示：51例患者的ORR為31.4%。這些臨床試驗數據表明，這些降解劑在1期試驗中具有良好的安全性和耐受性，并具有顯著的治療反應性。

　　除2024 ASH首次公布的首創降解劑外，針對既往已報道的降解劑的最新研究進展也被著重展示，具體數據詳見表S1。

既往已報道的降解劑的最新研究進展數據

　　總 結

　　降解劑藥物的出現為疾病治療提供了全新的視角和方法。這一創新技術增強了疾病治療效果，為那些傳統上被認為“不可成藥”的靶點帶來了希望。

血液科